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藥物臨床研究就像是一枚還未落地的硬幣,，成功失敗各占一半，其中Ⅲ期臨床的成功率不甚理想,。毫無疑問,，藥物后期臨床研究失敗，即使對(duì)于制藥巨頭來說,，也是沉重的打擊,。近幾年仿制藥市場(chǎng)的沖擊，使得后期開發(fā)成敗對(duì)于企業(yè)的影響尤甚,。FiercePharma總結(jié)了2013年以來最慘烈的5大Ⅲ期臨床失敗案例（排名不分先后）,，一方面打破了銷售高企的夢(mèng)想，同時(shí)對(duì)于相關(guān)企業(yè)來說也是一個(gè)警醒,。另一方面,，開發(fā)失敗并不總是如影相隨，也不意味著全盤否定,，優(yōu)秀的開發(fā)者總能從別人慘痛的失敗和挫折中汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),。不過，好了傷疤忘了疼的事情卻總是存在,，新藥研發(fā)失敗的消息很快就會(huì)淡出公眾的視野,，而上市公司也很容易說服分析師，讓后者相信暫時(shí)的失敗并不重要,。前人的失敗和挫折歷歷在目,，但是更多的后來者仍渾然不覺,。
1. Tredaptive（膽固醇調(diào)節(jié)）
開發(fā)商：美國默沙東
在宣布Tredaptive的Ⅲ期臨床研究失敗后，默沙東不得不面對(duì)社會(huì)的廣泛議論,，據(jù)了解,，該藥花費(fèi)了公司每年高達(dá)8億美元的預(yù)算,。這樣的教訓(xùn),，需要花一段時(shí)間來沉淀。
幾年前,，默沙東總裁Kenneth Frazier曾拒絕效仿輝瑞分拆業(yè)務(wù)以降低成本的做法,，并以此為傲。為了維系默沙東的傳統(tǒng),，F(xiàn)razier堅(jiān)持以開發(fā)重磅炸彈的模式來推動(dòng)藥物開發(fā),。深厚的研發(fā)實(shí)力已經(jīng)讓默沙東聲名在外，即便在研發(fā)戰(zhàn)略脫軌之后,，財(cái)經(jīng)媒體仍對(duì)默沙東的研發(fā)津津樂道,。
Frazier的堅(jiān)持和承諾到底給他帶來了什么？監(jiān)管機(jī)構(gòu)顯然對(duì)二次闖關(guān)的藥物持有懷疑態(tài)度,，公司宣稱的安全性提高在FDA的審查下也大打折扣,。在公司宣布Ⅲ期臨床失敗后，EMA立刻對(duì)其在數(shù)個(gè)國家銷售的調(diào)脂藥物進(jìn)行安全性復(fù)查,，以挽回EMA在2008年給予該藥批準(zhǔn)所損失的顏面,。
此前，抗骨質(zhì)疏松癥藥物odanacatib緩慢的研究進(jìn)展已讓默沙東如坐針氈,，該藥有望成為年銷售額25億美元的重磅炸彈,。因此，默沙東給予了Tredaptive更多期待,。其實(shí),，此前已經(jīng)有跡象暗示該藥可能出現(xiàn)問題，在歐盟上市四年來,，該藥對(duì)公司業(yè)績(jī)的貢獻(xiàn)很小,。盡管公司招來了讓人期待的研發(fā)總裁Roger Perlmutter并取得了新藥MK-3475早期研究的成功，Tredaptive的失敗仍是公司2013年年初的陰影,。
就在幾個(gè)月前,，美國FDA第二次推遲了該公司麻醉復(fù)蘇藥sugammadex的審查，再一次讓默克深感涼意,。
2.Ramucirumab（腫瘤）
開發(fā)商：禮來
Ⅲ期臨床研究的失敗對(duì)禮來而言,，并不是新鮮事。去年,，該公司開發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物solanezumab在Ⅲ期臨床遭遇滑鐵盧,，成為去年典型的研發(fā)失敗案例,。不過，禮來依然充滿自信,，并堅(jiān)信其擁有目前業(yè)內(nèi)最大最好的后期研發(fā)產(chǎn)品線,，這些研發(fā)線能夠產(chǎn)生充滿潛力的重磅炸彈，禮來的自信總能在相當(dāng)程度上滿足頂級(jí)分析師的胃口,。
然而,，禮來的樂觀又一次遭遇重創(chuàng)，乳腺癌治療藥物ramucirumab在Ⅲ期臨床中表現(xiàn)不佳,，給禮來帶來了不可挽回的損失,。禮來的高管，一如既往地對(duì)另一種胃癌治療藥物充滿信心,，而事實(shí)上,，該領(lǐng)域相比阿爾茨海默病和乳腺癌來說，市場(chǎng)要小得多,。禮來研發(fā)強(qiáng)者的光環(huán)已逐漸消失,，部分長(zhǎng)期觀察禮來動(dòng)態(tài)的分析人士開始懷疑，在解決研發(fā)團(tuán)隊(duì)的煩惱之前,，究竟還要接受多少類似的后期失敗,。
在過去五年中，大型制藥公司分拆已經(jīng)成為一種潮流,，而禮來一直是逆潮流的中流砥柱,。公司總裁John Lechleiter堅(jiān)持認(rèn)為，公司擁有完善的創(chuàng)新藥產(chǎn)品線,，足以迎接仿制藥的挑戰(zhàn),。不過，面對(duì)高仿產(chǎn)品的猛攻,，禮來有點(diǎn)難以招架,。作為一個(gè)乳腺癌治療藥物，ramucirumab的重要性不容質(zhì)疑,，但也算不上舉足輕重,，這更增加了外界的懷疑，究竟禮來的一意孤行還能走多久,。
現(xiàn)在再看禮來糖尿病治療產(chǎn)品的研發(fā)情況,，比如dulaglutide，禮來向外界公布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)還算理想,。作為一個(gè)鮮有外界批評(píng)的公司,，禮來經(jīng)常被認(rèn)為是業(yè)內(nèi)理想的合作伙伴，新一輪挫折將會(huì)加深外界的印象,，那就是過去三年來,，禮來通過長(zhǎng)遠(yuǎn)投資以獲得重磅炸彈藥物的方式和軌跡,，在持續(xù)的失敗中，漸漸走到了盡頭,。
3.fostamatinib（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）/Onglyza（糖尿?。?/strong>
開發(fā)商：阿斯利康
直到原研公司都不再認(rèn)可自己的產(chǎn)品才決定結(jié)束一個(gè)Ⅲ期臨床項(xiàng)目，這似乎不大可能,。一旦Ⅲ期臨床研究啟動(dòng),，就堅(jiān)信能夠看到最后的光明前景，這種驅(qū)動(dòng)力量是很強(qiáng)大的,。當(dāng)然希望看到美好結(jié)果的還有應(yīng)征的受試患者,。
以上對(duì)開發(fā)商的描述,，在阿斯利康身上得到了淋漓盡致的闡釋,，公司一直頑強(qiáng)地為其類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥fostamatinib的Ⅲ期臨床做最后的努力。不過事與愿違,，最終阿斯利康還是選擇了放棄,，2013年7月，公司將該藥的相關(guān)權(quán)利歸還給了原開發(fā)商Rigel制藥,。更不幸的是,，公司開發(fā)的潛在重磅炸彈級(jí)糖尿病用藥Onglyza在Ⅲ期臨床階段，被爆出存在增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),。一連串的失敗給阿斯利康帶來了無盡的煩惱,。
研發(fā)組織一旦脫軌，將很難回到正道,，阿斯利康最終將其總裁David Brennan掃地出門,，新總裁Pascal Soriot做著任何人在這樣的位置上都可以做的事情：宣布失敗并對(duì)以后的研發(fā)做出承諾。Fostamatinib和Onglyza的接連失敗,，給每個(gè)研發(fā)人員帶來了警醒：你在公司到底要走多遠(yuǎn),。Soriot上臺(tái)之后，立刻重組研發(fā)業(yè)務(wù),，并裁員1600人,。
4. aleglitazar（糖尿病）
開發(fā)商：羅氏
在糖尿病用藥aleglitazar開發(fā)徹底失敗之前的幾個(gè)星期,，羅氏公司已經(jīng)知道了問題所在,。這家制藥巨頭早在2012年就開始制定可行的戰(zhàn)略，一切始于去年春天公司挖來總裁John Reed開始,。
雖然失敗,，羅氏對(duì)外還是強(qiáng)調(diào)了一些重要信息，多元化的發(fā)展模式已經(jīng)出局,，未來公司將聚焦個(gè)性化治療方案,。羅氏失敗的藥物是一種蛋白質(zhì)受體激動(dòng)劑（PPARs）,，該藥物在II期臨床表現(xiàn)良好。但是四年前,，法國南特大學(xué)的一名博士曾指出,，超過50種PPARs類藥物的臨床試驗(yàn)被證實(shí)存在安全問題。muraglitazar和tesaglitazar在Ⅲ期臨床挫敗之前,，已被多個(gè)專家證實(shí)存在有安全性風(fēng)險(xiǎn),。有人曾指出，葛蘭素史克文迪雅的退市,，其實(shí)也早有預(yù)期,，在FDA的嚴(yán)格限制下，其安全性遭到了歐盟監(jiān)管者的質(zhì)疑,，不過一個(gè)咨詢顧問小組在近期又呼吁機(jī)構(gòu)對(duì)其放寬限制,。羅氏公司基于安全性評(píng)估后，決定放棄對(duì)aleglitazar的開發(fā),，從某種程度上凸顯了全球生物制藥企業(yè)的重要發(fā)展趨勢(shì),，那就是不必等到最終的研究數(shù)據(jù)表明該藥物已經(jīng)徹底失敗就提前放棄研究。雖然多年前的研究并不能完全說明問題,，但是羅氏的做法依然贏得了贊賞,，晚到總比不到好?？梢猿姓J(rèn)自己的失敗并繼續(xù)前進(jìn)總比一直堅(jiān)持到死的好,。
5.vercirnon（克羅恩病）
開發(fā)商：ChemoCentryx,，葛蘭素史克
葛蘭素史克很快意識(shí)到克羅恩病治療藥物（vercirnon）的后期臨床即將失敗,。讓外界感覺到頗有意思的是，公司采取了讓其合作伙伴ChemoCentryx退出的解決方式,。
在宣布Ⅲ期臨床研究失敗的幾周后,，Twitter上的評(píng)論爆料稱，葛蘭素史克的另外三個(gè)研究項(xiàng)目也已關(guān)閉,。葛蘭素史克在接受外界采訪時(shí),，承認(rèn)了上述事實(shí)，原因是調(diào)查人員在第一次研究中就發(fā)現(xiàn)了上述項(xiàng)目的結(jié)果無效,，而且在高劑量組中出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng),。葛蘭素史克的合作伙伴-，ChemoCentryx's對(duì)兩者合作的項(xiàng)目失敗有何反應(yīng),？該公司總裁輕率地宣布,，看到葛蘭素史克退還該藥的所有權(quán)利，他萬分高興,，甚至認(rèn)為公司終于可以恢復(fù)自由之身,，言下之意就是公司能夠開啟新一輪的研究,，不排除尋找一個(gè)新合作伙伴。
投資者對(duì)小型生物技術(shù)公司的最后一點(diǎn)信任,，也被嚴(yán)重侵蝕,，具體表現(xiàn)在過去三個(gè)月，ChemoCentryx的股票價(jià)格下跌了63%,。股價(jià)下跌的部分原因也可能與本品的消極結(jié)果有關(guān),。一些分析師稱，該藥的中試結(jié)果并不像公司宣稱的差之毫厘,，而是失之千里,。上市公司對(duì)該藥物的信心可能會(huì)帶來數(shù)據(jù)樂觀評(píng)估或者Ⅲ期臨床災(zāi)難。ChemoCentryx看似能夠淡定從容,，背后應(yīng)該還存在過分樂觀的教訓(xùn),。
從另一方面來看，葛蘭素史克獲得了榮譽(yù),，因?yàn)槠涮孤实卦u(píng)估了機(jī)會(huì)成本,，得以及時(shí)抽身。與其他公司堅(jiān)守Ⅲ期臨床到最后的做法不同,，葛蘭素史克為其他同行提供了一個(gè)很好的經(jīng)驗(yàn)，那就是學(xué)會(huì)承認(rèn)失敗,，繼續(xù)前進(jìn),。
